Aún en vida de Atanasio de Ayala, se desencadenó una pugna por su sucesión en el señorío de Ampudia, motivada por los indicios de ilegitimidad que pesaban sobre sus herederos naturales. Finalmente, el 25 de agosto de 1597 se dictó sentencia en favor de don Francisco Gómez de Sandoval y Rojas, Marqués de Denia. Esta sentencia recibiría confirmación en diciembre de 1599, y con ella el recién nombrado Duque de Lerma se convertiría en señor de pleno derecho de la villa, a la que favoreció con ciertos privilegios como la traslación de la Abadía de Husillos con rango de Colegiata. El ascendente alcanzado por el de Lerma sobre Felipe III, así como la proximidad de Ampudia a Valladolid, tubo como consecuencia la presencia del Rey y de la corte en esta Villa en diversas ocasiones. Este lugar sirvió al Duque para proporcionar al monarca jornadas de descanso dedicadas a la caza y a la celebración festiva, aunque también fue testigo de deliberaciones políticas como las que concluyeron con el definitivo traslado de la capitalidad de Valladolid a Madrid.

Posteriormente heredó el mayorazgo de la Casa de Sandoval el hijo de don Cristóbal y nieto del Duque de Lerma quién había sido nombrado primer Conde de Ampudia y posteriormente duque de Cea. Este casó con la segunda hija de los duques de Medina de Rioseco muriendo hacia 1636 sin herederos varones.