Hasta mediados del s.XIV Ampudia aparece generalmente como lugar de realengo, con excepción de ciertos periodos en que algún soberano cedía la villa a eventuales señores. Un acontecimiento que pone de manifiesto el carácter de lugar fortificado que tempranamente tuvo Ampudia es el hecho de que sirviese de refugio, en el verano de 1297, a Juan Núñez de Lara, acosado por las tropas leales a la reina María de Molina regente durante la minoría de su hijo Fernando y defensora de los derechos de éste frente a los partidarios de los Infantes de la Cerda. A comienzos del siglo XIV la villa aparece vinculada a los señores de Meneses lo cual estaría relacionado con la posesión de la villa por Juan Alfonso de Aburquerque casado con Isabel de Meneses.

El que fuera obispo de Palencia entre 1397 y 1415, Don Sancho de Rojas, aparece como poseedor de Ampudia en los primeros años del s.XV. Posteriormente, en carta de privilegio otorgada en Segovia el 14 de Septiembre de 1419 el rey Juan II hace donación de las villas de Ampudia y Villacidaler a favor de Pedro García de Herrera sobrino del anterior, a la sazón entonces arzobispo de Toledo, vinculando de forma estable el señorío a esta familia. Pedro García de Herrera casó con María de Ayala, estando ambos enterrados en la Iglesia de San Miguel de Ampudia, donde se conservan, en la nave del lado de la epístola, los restos de los que fueron sus sepulcros, labrados en piedra en estilo gótico tardío, y que debieron ocupar un lugar preferente en la cabecera del templo, según lo dispuso el Mariscal en su testamento. Este periodo correspondería con el de la construcción del actual castillo como se pone de manifiesto por los rasgos tipológicos del mismo así como por ciertas evidencias documentales.

La villa de Ampudia entra en el siglo XVI de la mano de Pedro de Ayala, conde de Salvatierra, el cual continúa con la política despótica que desde que heredara el señorío había aplicado a su posesión, lo que le llevará  a mantener entre 1501 y 1510, numerosos pleitos con los vecinos.

Más destacado en la vida ampudiana de principios del siglo XVI es el paso por la villa del entonces rey y futuro emperador Carlos V, en su primer viaje por España tras su designación real. Buena parte de este viaje transcurre por tierras de Palencia, como testimonian los cronistas que como, Lorenzo Vital, acompañan al rey. En estas crónicas se nos dice cómo el día 2 de noviembre de 1517 el rey comió en Becerril y cenó y pernoctó en Ampudia.

La batalla de Ampudia.

En la mañana del 15 de enero de 1521, tropas al servicio del emperador,

Aún en vida de Atanasio de Ayala, se desencadenó una pugna por su sucesión en el señorío de Ampudia, motivada por los indicios de ilegitimidad que pesaban sobre sus herederos naturales. Finalmente, el 25 de agosto de 1597 se dictó sentencia en favor de don Francisco Gómez de Sandoval y Rojas, Marqués de Denia. Esta sentencia recibiría confirmación en diciembre de 1599, y con ella el recién nombrado Duque de Lerma se convertiría en señor de pleno derecho de la villa, a la que favoreció con ciertos privilegios como la traslación de la Abadía de Husillos con rango de Colegiata. El ascendente alcanzado por el de Lerma sobre Felipe III, así como la proximidad de Ampudia a Valladolid, tubo como consecuencia la presencia del Rey y de la corte en esta Villa en diversas ocasiones. Este lugar sirvió al Duque para proporcionar al monarca jornadas de descanso dedicadas a la caza y a la celebración festiva, aunque también fue testigo de deliberaciones políticas como las que concluyeron con el definitivo traslado de la capitalidad de Valladolid a Madrid.

Posteriormente heredó el mayorazgo de la Casa de Sandoval el hijo de don Cristóbal y nieto del Duque de Lerma quién había sido nombrado primer Conde de Ampudia y posteriormente duque de Cea. Este casó con la segunda hija de los duques de Medina de Rioseco muriendo hacia 1636 sin herederos varones.